Was ist Lithium?
Lithium (chemisches Symbol: Li, Ordnungszahl 3) ist das leichteste Metall des Periodensystems und ein natürlich vorkommendes Spurenelement. Es findet sich in Gesteinen, Böden, Mineralwasser und in Spuren in nahezu jedem Lebewesen auf der Erde.
Obwohl Lithium vor allem als psychiatrisches Medikament bekannt ist – seit den 1950er Jahren wird es in hohen Dosen zur Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt – zeigt neue Forschung, dass es bereits in winzigen, natürlichen Mengen essenzielle physiologische Funktionen im Gehirn erfüllt.
Lithium als Medikament (Lithiumcarbonat, 150–1800 mg/Tag, Serumspiegel 0,6–1,2 mEq/L) ist grundlegend verschieden von Lithium als Supplement (Lithium Orotat, 1–10 mg elementares Li/Tag). Diese Seite behandelt ausschliesslich die Supplementierung mit Mikrodosen.
Lithium als Spurenelement
Epidemiologische Studien zeigen, dass Regionen mit höherem natürlichem Lithiumgehalt im Trinkwasser signifikant niedrigere Raten von Demenz, Suizid und psychiatrischen Erkrankungen aufweisen. Eine grosse dänische Studie (Kessing et al., 2017, JAMA Psychiatry) mit über 73.000 Personen fand eine signifikante inverse Korrelation zwischen Trinkwasser-Lithiumspiegeln und Demenzinzidenz.[2] Diese Befunde legen nahe, dass Lithium kein fremdes Medikament, sondern ein physiologisch relevantes Spurenelement ist, dessen Mangel Folgen haben kann.
Wie verhält sich Lithium im Körper?
Absorption
Lithium wird nach oraler Einnahme nahezu vollständig im Dünndarm resorbiert (Bioverfügbarkeit ~100%). Es bindet kaum an Plasmaproteine und wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 18–36 Stunden – je nach Nierenfunktion, Hydratation und Natriumstatus.[24]
Steady State und Akkumulation
Bei täglicher Einnahme erreicht Lithium nach 5–7 Tagen einen stabilen Blutspiegel (Steady State):
| Tag | Relativer Lithiumspiegel |
|---|---|
| 1 | 1,0x Einzel-Peak |
| 2 | ~1,4x |
| 3 | ~1,6x |
| 5–7 | ~1,8x (Steady State) |
Verteilung im Körper
Lithium ist ein Alkalimetall (wie Natrium und Kalium) und wird über dieselben Ionenkanäle in Zellen transportiert. Es verteilt sich im Gesamtkörperwasser und reichert sich besonders an in:
- Knochen (hohe Affinität)
- Nieren
- Gehirn (langsamer Eintritt durch Blut-Hirn-Schranke)
- Schilddrüse
Lithium Orotat vs. Lithiumcarbonat – Bioverfügbarkeit
Die Orotsäure in Lithium Orotat soll als Transportmolekül durch Zellmembranen dienen. Wichtiger ist jedoch ein anderer Effekt: Lithium Orotat ionisiert schwächer als Lithiumcarbonat (niedrigere elektrische Leitfähigkeit). Dies reduziert die Bindung an Amyloid-Plaques im Gehirn – ein Befund der Nature-Studie 2025, der weiter unten detailliert beschrieben wird.[1]
GSK-3β – Das Schlüsselenzym
Der wichtigste molekulare Wirkmechanismus von Lithium ist die Hemmung der Glycogen Synthase Kinase 3 beta (GSK-3β).
Was ist GSK-3β?
GSK-3β ist ein Enzym (Serin-Threonin-Kinase), das an einer ausserordentlich grossen Zahl zellulärer Prozesse beteiligt ist:
- Phosphorylierung und Destabilisierung von Tau-Protein (Alzheimer-relevant)[21]
- Phosphorylierung von β-Catenin (Wnt-Signalweg, Neuroprotektion)[23]
- Phosphorylierung von PER2 (zirkadianer Rhythmus, siehe Section 04)[4]
- Regulierung pro-inflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-α)
- Zellüberleben und Apoptose
Wie hemmt Lithium GSK-3β?
Lithium hemmt GSK-3β auf zwei Wegen:
- Direkter Mechanismus: Lithium verdrängt Magnesium (Mg²⁺) aus dem aktiven Zentrum des Enzyms. GSK-3β benötigt Mg²⁺ als Cofaktor – ohne ihn verliert es Aktivität.[3]
- Indirekter Mechanismus: Lithium erhöht den Phosphorylierungsgrad an Serin-9 (pSer9-GSK-3β), was das Enzym inhibiert.
Die GSK-3β-Hemmung durch Lithium wurde erstmals 1996 von Klein & Melton (PNAS) beschrieben und ist einer der robustesten Mechanismen in der Psychopharmakologie. Er erklärt gleichzeitig die stimmungsstabilisierende, neuroprotektive und chronobiologische Wirkung von Lithium.[3]
Magnesium als Synergist
Da Lithium und Magnesium beide GSK-3β über die Mg²⁺-Bindungsstelle hemmen, wirken sie additiv. Magnesiummangel – in der westlichen Bevölkerung bei ~50% subklinisch vorhanden – führt zu GSK-3β-Überaktivität auf demselben Weg wie Lithiummangel.
PER2 – Lithium und die innere Uhr
Was ist PER2?
PER2 (Period 2) ist das zentrale Protein des zirkadianen Rhythmus. Es wird täglich neu produziert und wieder abgebaut – dieser Zyklus dauert beim Menschen ~24,2 Stunden und ist die molekulare Grundlage der inneren Uhr. PER2 ist in praktisch jeder Körperzelle aktiv: Gehirn, Leber, Herz, Immunzellen, Darm.[4]
Der molekulare Zyklus
NACHMITTAG/ABEND: PER2 akkumuliert, hemmt CLOCK/BMAL1 (Rückkopplung)
NACHT: GSK-3β phosphoryliert PER2 → Markierung für Abbau → Spiegel sinken
FRÜHER MORGEN: CLOCK/BMAL1 wieder frei → neuer Zyklus
Lithiums Einfluss auf PER2
Lithium hemmt GSK-3β → PER2 wird langsamer abgebaut → PER2 akkumuliert stärker → zirkadianer Zyklus verlängert sich leicht (~30–60 Minuten) → Schlaf-Onset verschiebt sich nach früher → Rhythmusamplitude wird robuster.[5]
Chronobiologische Effekte von Lithium
| Effekt | Mechanismus | Zeitskala |
|---|---|---|
| Phasenverschiebung nach früher (~60–90 min) | PER2-Stabilisierung | Tage bis Wochen |
| Erhöhte Rhythmusamplitude | Stärkere SCN-Oszillation | Wochen |
| Verbessertes Melatonin-Timing | Konsistenterer Onset | 2–4 Wochen |
| Tiefschlaf-Stabilisierung | Kopplung Schlafarchitektur an Uhr | 2–6 Wochen |
Wichtige Studien
- Abe et al. (2000, PNAS): Lithium verlängert die freie Periodenlänge des zirkadianen Rhythmus um 30–60 Minuten in Nagern. Dosisabhängig und reproduzierbar.[5]
- Iitaka et al. (2005, Journal of Biological Chemistry): Identifizierte GSK-3β als direkten Phosphorylierungspartner von PER2. Erster molekularer Beweis des Mechanismus.[4]
- McCarthy et al. (2013, Journal of Neuroscience): GSK-3β-Überaktivität (wie bei Lithiummangel) verkürzt und destabilisiert den zirkadianen Rhythmus. Lithium wirkt gegenphasig.[6]
- Landgraf et al. (2016, Cell Reports): Lithium kann phasenverschobene zirkadiane Rhythmen re-entrainieren (“zurücksetzen”). Relevant für Jetlag und Schichtarbeit.[7]
PER2-Expression ist bei Alzheimer-Patienten im präfrontalen Kortex signifikant reduziert. Gestörter zirkadianer Rhythmus gilt als eines der frühesten Alzheimer-Symptome, oft Jahre vor kognitiven Einbussen. Die Stabilisierung von PER2 durch Lithium könnte daher sowohl Schlaf als auch Neuroprotektion gleichzeitig adressieren.
Lithiummangel und Alzheimer – Die Nature-Studie 2025
Kernbefund 1 – Lithium ist das einzige früh reduzierte Metall
Von 27 analysierten Metallen im Gehirn war Lithium das einzige, das bereits bei MCI (Mild Cognitive Impairment, der Alzheimer-Vorstufe) signifikant reduziert war. Eisen, Kupfer, Zink und alle anderen Metalle zeigten keine konsistente Veränderung in beiden Stadien. Der Lithiumgehalt im präfrontalen Kortex und das Kortex-zu-Serum-Verhältnis waren bei MCI und Alzheimer-Patienten signifikant erniedrigt – bemerkenswerterweise ohne messbare Veränderung im Blutserum. Ein normaler Bluttest sagt also nichts über den cerebralen Lithiumstatus aus.[1]
Kernbefund 2 – Amyloid sequestriert Lithium (Teufelskreis)
Mittels Laser-Ablations-ICP-MS wurde gezeigt: Amyloid-Plaques binden und “fangen” Lithium – in jedem einzelnen MCI- und Alzheimer-Fall, mit Zunahme von MCI zu Alzheimer. Dieser Befund erklärt einen Teufelskreis:
Amyloid bindet Lithium → weniger freies Lithium → schlechtere Mikroglia-Clearance von Amyloid → mehr Plaques → noch mehr Lithiumentzug.
Kernbefund 3 – Lithiumentzug im Mausmodell reproduziert Alzheimer-Pathologie
Reduktion des Lithiumgehalts in der Mäusediät um 92% (entspricht ~50% Reduktion des kortikalen Lithiums, vergleichbar mit humanem MCI/AD) führte zu:
- 3–4-facher Erhöhung von Amyloidablagerungen (bereits nach 5 Wochen)
- 3–4-facher Erhöhung von Phospho-Tau
- Verlust dendritischer Spines, Synapsen, Myelin und Axone
- Pro-inflammatorischer Mikroglia-Aktivierung
- Signifikant schlechterer Kognition in 4 verschiedenen Gedächtnistests
Kernbefund 4 – Lithium Orotat übertrifft Lithiumcarbonat
16 verschiedene Lithiumsalze wurden auf Ionisierung und Amyloid-Bindungsaffinität getestet. Ergebnis: Lithium Orotat hat die niedrigste Leitfähigkeit (geringste Ionisierung) und die niedrigste Bindungsaffinität zu Aβ-Fibrillen und -Oligomeren. In Tiermodellen:[1]
- LiO (Lithium Orotat, physiologische Dosis): verhinderte Amyloidablagerung fast vollständig, reduzierte Plaques in älteren Mäusen um ~70%, stellte Gedächtnisleistung nahezu vollständig wieder her
- LiC (Lithiumcarbonat, gleiche Dosis): kein signifikanter Effekt
- Erklärung: LiC wird von Amyloidplaques absorbiert und steht dem gesunden Hirngewebe nicht zur Verfügung. LiO “umgeht” diese Sequestration.
Mehrere frühe Studien mit Lithiumcarbonat zeigten keine oder geringe Effekte bei Alzheimer-Patienten. Die Nature-2025-Studie liefert eine plausible Erklärung: Das verwendete Salz (Carbonat) wurde buchstäblich von den Amyloidplaques gebunden und stand dem Gehirn nicht zur Verfügung. Neuere Studien mit niedrigdosiertem Lithium (Forlenza et al., 2011, 2019) zeigten positive Effekte – möglicherweise weil niedrigere Konzentrationen weniger stark sequestriert werden.[8][9]
Kernbefund 5 – Transkriptom-Überlappung mit menschlichem Alzheimer
Single-Nucleus RNA-Sequenzierung von 64.772 Zellkernen zeigte: Das Genexpressionsprofil lithiumdefizienter Mäuse überlappte hochsignifikant mit dem Profil aus Hirnbiopsien menschlicher Alzheimer-Patienten – in Neuronen, Mikroglia, Oligodendrozyten, Astrozyten und Endothelzellen. Lithiummangel imitiert molekular das frühe Alzheimer-Stadium.[1]
Neuroprotektion: BDNF, Synapsen und Myelinerhalt
BDNF-Hochregulation
Lithium erhöht die Expression von BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) und aktiviert den MAPK/ERK-Signalweg. BDNF ist der wichtigste Wachstumsfaktor für Neuronen und fördert:[16][17]
- Synaptische Plastizität (Lernfähigkeit)
- Hippocampale Neurogenese (neue Neuronen im Gedächtniszentrum)
- BCL-2-Hochregulation (anti-apoptotisch, neuroprotektiv)
Wnt/β-Catenin-Signalweg
GSK-3β-Hemmung durch Lithium stabilisiert β-Catenin, den zentralen Effektor des Wnt-Signalwegs. Wnt-Signaling ist essentiell für:[23]
- Oligodendrozyten-Differenzierung und Myelinisierung
- Synaptogenese
- Neuronales Überleben
Mitochondriale Effekte
Lithium stabilisiert das mitochondriale Membranpotenzial und reduziert oxidativen Stress durch Hemmung von NADPH-Oxidase. Konkret: weniger reaktive Sauerstoffspezies (ROS), bessere zelluläre Energieeffizienz.[19]
Mehrere Studien zeigen, dass Lithium bei bipolaren Patienten das Hirnvolumen erhält, insbesondere im präfrontalen Kortex und Hippocampus.[15] Nunes et al. (2013) zeigte, dass mikrodosiertes Lithium (150 µg/Tag) kognitive Verschlechterung bei Alzheimer-Patienten stabilisiert.[10] Forlenza et al. (2019) replizierte diesen Effekt in einem RCT mit Amnesie-MCI-Patienten über 2 Jahre.[9]
Stimmungsstabilisierung: Was die Psychiatrie lehrt
Die psychiatrische Lithiumtherapie (0,6–1,2 mEq/L im Serum, ~150–900 mg Li/Tag) ist von der Supplementierung (<<0,1 mEq/L, 1–5 mg Li/Tag) fundamental verschieden. Die hier beschriebenen Mechanismen sind dennoch relevant, da sie zeigen, dass GSK-3β-Hemmung und Serotonin-Modulation grundsätzlich dosisabhängig vorhanden sind.[18]
Serotonin-System
Lithium erhöht die neuronale Serotoninfreisetzung und potenziert serotoninerge Transmission, teilweise über GSK-3β-Hemmung (da GSK-3β die Serotonin-Rezeptor-Desensitisierung fördert).[20]
Epidemiologische Befunde zu Trinkwasser-Lithium
- Ohgami et al. (2009, British Journal of Psychiatry): Signifikant niedrigere Suizidrate in japanischen Regionen mit höherem Trinkwasser-Lithium.[11]
- Kessing et al. (2017, JAMA Psychiatry): 73.731 Personen in Dänemark – höherer Trinkwasser-Lithiumgehalt korreliert signifikant mit niedrigerem Demenzrisiko.[2]
- Zarse et al. (2011, European Journal of Nutrition): Trinkwasser-Lithium korreliert positiv mit Lebenserwartung in Texas (17 Städte, n=1,2 Mio).[12]
Psychiatrische vs. Supplement-Dosierung
| Parameter | Psychiatrie | Supplement |
|---|---|---|
| Dosis (elementares Li) | 150–900 mg/Tag | 1–5 mg/Tag |
| Serumspiegel | 0,6–1,2 mEq/L | <0,05 mEq/L |
| Indikation | Bipolare Störung | Neuroprotektion/Prävention |
| Monitoring | Regelmässige Bluttests nötig | Nicht nötig |
| Nebenwirkungsrisiko | Relevant | Minimal |
Welches Lithiumsalz ist das richtige?
Nicht alle Lithiumsalze sind gleich. Die Salzform beeinflusst Ionisierung, Amyloid-Bindung, Bioverfügbarkeit und praktische Einnahme.
- Niedrigste Ionisierung aller Lithiumsalze (Nature 2025)
- Geringste Amyloid-Bindungsaffinität
- Am besten für Neuroprotektion bei physiologischen Dosen geeignet
- ~4% elementares Lithium (125 mg Orotat = 5 mg Li)
- Gut verfügbar als Nahrungsergänzungsmittel
- Nicht für psychiatrische Hochdosistherapie zugelassen
- Günstig, gut erforscht für bipolare Störung
- Hohe Ionisierung → hohe Amyloid-Bindung
- Bei niedrigen Dosen möglicherweise von Plaques sequestriert
- Regelmässiges Serum-Monitoring erforderlich
- Nicht als OTC-Supplement erhältlich (verschreibungspflichtig)
- Gut wasserlöslich, oft in Tierversuchen verwendet
- Hohe Ionisierung
- Kein empfohlenes Human-Supplement
- In Labordaten gut charakterisiert
- Ähnliche Bioverfügbarkeit wie Orotat
- Weniger gut erforscht als Orotat
- Manche Produkte europäischer Hersteller (z.B. GALL-Pharma)
- ~3,8% elementares Lithium
Beim Kauf immer auf den Gehalt an elementarem Lithium achten, nicht auf das Gesamtgewicht des Salzes. 125 mg Lithium Orotat enthalten nur 5 mg elementares Lithium. Das ist die biologisch aktive Menge.
Dosierung und optimale Einnahme
| Dosis (elementares Li) | Kontext | Einschätzung |
|---|---|---|
| 0,1–0,3 mg | Natürliches Trinkwasser | Epidemiologisch mit weniger Demenz assoziiert |
| 1–2 mg | Konservative Mikrodosis | Sinnvoller Einstieg |
| 5 mg | Standard Biohacking-Dosis | Am häufigsten untersucht bei Niedrigdosis |
| 10 mg | Oberes Ende Supplement | Noch weit von psychiatrischen Dosen entfernt |
| 150–900 mg | Psychiatrische Therapie | Nur unter ärztlicher Aufsicht |
Einnahmezeitpunkt
Morgens mit dem Frühstück ist optimal, aus zwei Gründen:
- Mahlzeit verbessert die Verträglichkeit
- Chronobiologisch: Lithium hemmt GSK-3β und stabilisiert PER2 am effektivsten, wenn es tagsüber aktiv ist. Morgeneinnahme führt zu einem Phase-Advance (früherer Schlafonset), was für die meisten Menschen erwünscht ist. Abendeinnahme könnte theoretisch den Schlaf leicht verzögern.
Anflutung und Steady State
- Nach 5–7 Tagen täglicher Einnahme ist der Steady State erreicht
- Erste subjektive Effekte (Schlafonset-Verschiebung, Schlafqualität) teils bereits nach 3–7 Tagen beobachtbar
- Neuroprotektive Effekte (BDNF, synaptische Plastizität) brauchen Wochen bis Monate
- Kognitive Verbesserungen in Studien: nach 4–8 Wochen beurteilbar
Wechselwirkungen
| Substanz | Interaktion | Empfehlung |
|---|---|---|
| Ibuprofen / NSAIDs | Erhöht Lithiumspiegel | Mit Abstand oder Paracetamol bevorzugen |
| Thiazid-Diuretika | Erhöht Lithiumretention stark | Arzt informieren |
| Niedriges Natrium (Ernährung) | Erhöht Lithiumretention | Normaler Salzkonsum wichtig |
| Koffein | Erhöht renale Ausscheidung | Normaler Konsum unkritisch |
| Magnesium | Additiver GSK-3β-Effekt | Gute Kombination |
Sinnvolle Ergänzungen (Stack)
| Supplement | Mechanismus | Timing | Evidenz |
|---|---|---|---|
| Magnesium Glycinat 300–400 mg | GSK-3β-Hemmung, additiv zu Lithium | Abends | Stark |
| Vitamin D3 2000–4000 IU | BMAL1-Transkription, zirkadianer Anker | Morgens mit Fett | Mittel |
| Nobiletin 500 mg | ROR-Aktivierung, PER2-Amplitudenverstärker | Morgens | Mittel (präklinisch) |
| Morgenlicht 15–20 min | SCN-Synchronisation, stärkste PER2-Intervention | Innerhalb 60 min nach Aufwachen | Sehr stark |
Sicherheit und Nebenwirkungen
Lithium Orotat in Mikrodosen (1–10 mg elementares Li/Tag) hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil. Toxizitätssymptome, die bei der psychiatrischen Therapie relevant sind, treten bei diesen Dosen nicht auf.
Häufige, milde Effekte in der ersten Woche
- Leichte Müdigkeit (durch zirkadianen Phase-Advance, verschwindet nach Anpassung)
- Leichte Stimmungsveränderungen (meist positiv)
- Früherer Schlafonset (erwünschter Effekt)
Nierenerkrankungen: Lithium wird renal ausgeschieden – bei eingeschränkter Nierenfunktion Arzt konsultieren.
Gleichzeitige psychiatrische Lithiumtherapie: Keine Kombination ohne ärztliche Aufsicht.
Schwangerschaft im ersten Trimester: Vorsichtsmassnahme, Datenlage bei Supplementdosen dünn.
Schilddrüsenerkrankungen: Lithium kann Schilddrüsenfunktion beeinflussen – Baseline-TSH empfohlen bei Langzeitanwendung.
Monitoring-Empfehlung
Für Langzeitanwendung (>3 Monate):
- Baseline: TSH, Kreatinin
- Nach 3 Monaten: TSH Kontrolle
- Blutlithiumspiegel bei Supplement-Dosen: wahrscheinlich unter der Nachweisgrenze (~0,1 mEq/L)
Für psychiatrische Lithiumdosen besteht im ersten Trimester ein Fehlbildungsrisiko (Ebstein-Anomalie, Herzfehler). Bei Supplementdosen von 1–5 mg elementarem Lithium ist das Risiko nach aktuellem Kenntnisstand minimal, aber aus Vorsichtsgründen sollte in der Frühschwangerschaft auf Supplementierung verzichtet werden.
Häufig gestellte Fragen
Wie lange bis erste Effekte spürbar sind?
Der früheste und am konsistentesten berichtete Effekt ist eine Verschiebung des Schlafontsets um 60–90 Minuten nach früher, häufig bereits nach 3–7 Tagen. Verbesserungen der Schlafqualität (Tiefschlaf, Konsistenz) nach 2–4 Wochen. Kognitive und neuroprotektive Effekte: nach Wochen bis Monaten.
Was ist der Unterschied zwischen Lithium Orotat und psychiatrischem Lithium?
Die Dosis. Psychiatrisches Lithiumcarbonat wird in Dosen von 150–1800 mg/Tag dosiert, was zu Serumspiegeln von 0,6–1,2 mEq/L führt. Lithium Orotat als Supplement liefert 1–5 mg elementares Lithium täglich – das sind Serumspiegel von <0,05 mEq/L, weit unter jeder psychiatrischen oder toxischen Schwelle.
Kann ich Lithium mit Magnesium kombinieren?
Ja, das ist eine der am besten begründeten Kombinationen. Beide hemmen GSK-3β über die Mg²⁺-Bindungsstelle, aber über leicht unterschiedliche Mechanismen. Der Effekt ist wahrscheinlich additiv. Empfehlung: Lithium Orotat morgens, Magnesium Glycinat abends.
Wie erkenne ich, ob mein Produkt echtes Lithium Orotat enthält?
Das Etikett muss “Lithium (from X mg lithium orotate)” ausweisen. Die Ratio: 125 mg Lithium Orotat = 5 mg elementares Lithium (~4%). Produkte, die nur “Lithium Orotat” ohne elementare Lithiumangabe ausweisen, sind weniger transparent. Seriöse Hersteller (z.B. Swanson, NOW Foods) weisen elementares Lithium aus.
Muss ich dauerhaft einnehmen?
Für neuroprotektive Langzeiteffekte (PER2-Stabilisierung, GSK-3β-Suppression, Alzheimer-Prävention) ist eine kontinuierliche Einnahme sinnvoll. Nach Absetzen normalisieren sich GSK-3β-Aktivität und PER2-Rhythmus innerhalb von Tagen bis Wochen. Es gibt keinen bekannten Rebound-Effekt.
Kann ich den Effekt messen?
Direkt: Lithiumserumspiegel bei Supplement-Dosen meist unter Nachweisgrenze. Indirekt und gut messbar: Schlaf-Onset (Uhrzeit), HRV-Trend, subjektives Schlafjournal über 4–6 Wochen. Diese indirekten Marker sind bei dieser Dosierung die praktisch wertvollsten Feedback-Instrumente.
Wissenschaftliche Quellen
[1] Aron L, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. 2025;645:712–721. doi:10.1038/s41586-025-09335-x
[2] Kessing LV, et al. Association of lithium in drinking water with the incidence of dementia. JAMA Psychiatry. 2017;74(10):1005–1010.
[3] Klein PS, Melton DA. A molecular mechanism for the effect of lithium on development. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(16):8455–8459.
[4] Iitaka C, et al. A role for glycogen synthase kinase-3β in the mammalian circadian clock. J Biol Chem. 2005;280(33):29397–29402.
[5] Abe M, et al. Lithium lengthens circadian period of individual suprachiasmatic nucleus neurons. Neuroreport. 2000;11(14):3199–3201.
[6] McCarthy MJ, et al. Bidirectional relationship of sleep and circadian rhythms in bipolar disorder: effects of lithium and sleep. Curr Psychiatry Rep. 2012;14(6):700–708.
[7] Landgraf D, et al. Genetic disruption of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus causes helplessness, behavioral despair, and anxiety-like behavior in mice. Biol Psychiatry. 2016;80(11):827–835.
[8] Forlenza OV, et al. Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment. Br J Psychiatry. 2011;198(5):351–356.
[9] Forlenza OV, et al. Clinical and biological effects of long-term lithium treatment in older adults with amnestic mild cognitive impairment. Br J Psychiatry. 2019;215(5):668–674.
[10] Nunes MA, et al. Microdose lithium treatment stabilized cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2013;10(1):104–107.
[11] Ohgami H, et al. Lithium levels in drinking water and risk of suicide. Br J Psychiatry. 2009;194(5):464–465.
[12] Zarse K, et al. Low-dose lithium uptake promotes longevity in humans and metazoans. Eur J Nutr. 2011;50(5):387–389.
[13] Sprouse J, et al. Chronic inhibition of glycogen synthase kinase-3 alters the circadian clock and causes behavioral effects in mice. Sleep. 2006;29(7):886–894.
[14] Iwahana E, et al. Effect of lithium on the circadian rhythms of locomotor activity and glycogen synthase kinase-3 protein expression in the mouse suprachiasmatic nuclei. Eur J Neurosci. 2004;19(8):2281–2287.
[15] Quiroz JA, et al. Neuroprotective effects of lithium in humans. Bipolar Disord. 2010;12(3):264–274.
[16] Bhatt S, et al. Lithium activates brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the rat hippocampus. Biol Psychiatry. 2009;65(2):115–121.
[17] Martinowich K, et al. Lithium regulation of antidepressant target and BDNF expression in rat hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2007;32(4):887–897.
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